Dados de fase III do novo medicamento oral da China no NEJM mostram eficácia não inferior à do Paxlovid

Na madrugada de 29 de dezembro, o NEJM publicou online um novo estudo clínico de fase III do novo coronavírus chinês VV116. Os resultados mostraram que o VV116 não foi pior que o Paxlovid (nematovir/ritonavir) em termos de duração da recuperação clínica e teve menos eventos adversos.

Fonte da imagem:NEJM

Tempo médio de recuperação de 4 dias, taxa de eventos adversos de 67,4%

VV116 é um medicamento nucleosídeo oral anti-novo coronavírus (SARS-CoV-2) desenvolvido em colaboração com Junsit e Wang Shan Wang Shui, e é um inibidor de RdRp junto com o remdesivir da Gilead, o molnupiravir da Merck Sharp & Dohme e a azelvudina da Real Biologics.

Em 2021, um ensaio clínico de fase II do VV116 foi concluído no Uzbequistão. Os resultados do estudo mostraram que o grupo VV116 conseguiu melhorar melhor os sintomas clínicos e reduzir significativamente o risco de progressão para a forma crítica e morte em comparação com o grupo controle. Com base nos resultados positivos deste ensaio, o VV116 foi aprovado no Uzbequistão para o tratamento de pacientes com COVID-19 moderada a grave e tornou-se o primeiro novo medicamento coronário oral aprovado para comercialização no exterior, na China [1].

Este ensaio clínico de fase III [2] (NCT05341609), liderado pelo Prof. Zhao Ren do Shanghai Ruijin Hospital, Prof. Gaoyuan do Shanghai Renji Hospital e pelo Acadêmico Ning Guang do Shanghai Ruijin Hospital, foi concluído durante o surto causado pela variante Omicron ( B.1.1.529) de março a maio em Xangai, com o objetivo de avaliar a eficácia e segurança do VV116 versus Paxlovid para o tratamento precoce de pacientes com doença leve a moderada COVID 19. O objetivo foi avaliar a eficácia e segurança do VV116 versus Paxlovid para o tratamento precoce de pacientes com COVID-19 leve a moderada.

Fonte da imagem: Referência 2

Um ensaio multicêntrico, cego para observadores, randomizado e controlado com 822 pacientes adultos com Covid-19 com alto risco de progressão e com sintomas leves a moderados foi realizado entre 4 de abril e 2 de maio de 2022 para avaliar a elegibilidade dos participantes de sete hospitais em Xangai, China. No final das contas, 771 participantes receberam VV116 (384, 600 mg a cada 12 horas no dia 1 e 300 mg a cada 12 horas nos dias 2-5) ou Paxovid (387, 300 mg de nimatuvir + 100 mg de ritonavir a cada 12 horas durante 5 dias) como medicação oral.

Os resultados deste estudo clínico mostraram que o tratamento precoce com VV116 para COVID-19 leve a moderado atingiu o desfecho primário (tempo para recuperação clínica sustentada) previsto pelo protocolo clínico: o tempo médio para recuperação clínica foi de 4 dias no grupo VV116 e 5 dias para o grupo VV116. dias no grupo Paxlovid (taxa de risco, 1,17; IC 95%, 1,02 a 1,36; limite inferior. >0,8).

Manter o tempo de recuperação clínica

Endpoints de eficácia primários e secundários (análise abrangente da população)

Fonte da imagem: Referência 2

Em termos de segurança, os participantes que receberam VV116 relataram menos eventos adversos (67,4%) do que aqueles que receberam Paxlovid (77,3%) no acompanhamento de 28 dias, e a incidência de eventos adversos de grau 3/4 foi menor para VV116 (2,6% ) do que para Paxlovid (5,7%).

Eventos adversos (pessoas seguras)

Fonte da imagem: Referência 2

Controvérsias e dúvidas

Em 23 de maio de 2022, a Juniper divulgou que o estudo clínico de registro de Fase III de VV116 versus PAXLOVID para o tratamento precoce de COVID-19 leve a moderado (NCT05341609) atingiu seu objetivo primário do estudo.

Fonte da imagem: Referência 1

Numa altura em que faltavam detalhes do ensaio, a controvérsia em torno do estudo de Fase III era dupla: em primeiro lugar, era um estudo simples-cego e, na ausência de um controlo com placebo, temia-se que seria difícil julgar a droga de forma totalmente objetiva; em segundo lugar, havia dúvidas sobre os desfechos clínicos.

Os critérios de inclusão clínica para Juniper são (i) resultados positivos para o novo teste da coroa, (ii) um ou mais sintomas leves ou moderados de COVID-19 e (iii) pacientes com alto risco de COVID-19 grave, incluindo morte. Contudo, o único objetivo clínico primário é “tempo para recuperação clínica sustentada”.

Pouco antes do anúncio, em 14 de maio, a Juniper revisou os desfechos clínicos removendo um dos desfechos clínicos primários, “proporção de conversões para doença grave ou morte” [3].

Fonte da imagem: Referência 1

Esses dois principais pontos de discórdia também foram abordados especificamente no estudo publicado.

Devido ao surto repentino de Omicron, a produção de comprimidos placebo para Paxlovid não foi concluída antes do início do ensaio e, portanto, os investigadores não puderam conduzir este ensaio utilizando um desenho duplo-cego e duplo simulado. Quanto ao aspecto cego do ensaio clínico, Juniper disse que o protocolo foi conduzido após comunicação com as autoridades reguladoras e que o desenho cego significa que nem o investigador (incluindo o avaliador do endpoint do estudo) nem o patrocinador saberão a alocação de medicamentos terapêuticos específicos até que o banco de dados final seja bloqueado ao final do estudo.

Até o momento da análise final, nenhum dos participantes do estudo havia sofrido morte ou progressão para um evento grave de Covid-19, portanto, nenhuma conclusão pode ser tirada sobre a eficácia do VV116 na prevenção da progressão para Covid-19 grave ou crítico. ou morte. Os dados indicaram que o tempo médio estimado desde a aleatorização até à regressão sustentada dos sintomas-alvo relacionados com a Covid-19 foi de 7 dias (IC 95%, 7 a 8) em ambos os grupos (taxa de risco, 1,06; IC 95%, 0,91 a 1,22). [2]. Não é difícil explicar por que razão o objectivo primário de “taxa de conversão para doença grave ou morte”, que foi originalmente definido antes do final do ensaio, foi removido.

Em 18 de maio de 2022, a revista Emerging Microbes & Infections publicou os resultados do primeiro ensaio clínico de VV116 em pacientes infectados com a variante Omicron [4], um estudo de coorte aberto e prospectivo com 136 pacientes internados confirmados.

Os dados do estudo mostraram que os pacientes com infecção por Omicron que usaram VV116 dentro de 5 dias após seu primeiro teste de ácido nucleico positivo tiveram um tempo para regressão do ácido nucleico de 8,56 dias, menos do que os 11,13 dias no grupo de controle. A administração de VV116 a pacientes sintomáticos dentro do período deste estudo (2-10 dias do primeiro teste de ácido nucleico positivo) reduziu o tempo para a regressão do ácido nucleico em todos os pacientes. Em termos de segurança do medicamento, não foram observados efeitos adversos graves no grupo de tratamento VV116.

Fonte da imagem: Referência 4

Existem três ensaios clínicos em andamento sobre VV116, dois dos quais são estudos de fase III sobre COVID-19 leve a moderado (NCT05242042, NCT05582629). O outro ensaio para COVID-19 moderada a grave é um estudo clínico internacional multicêntrico, randomizado, duplo-cego de fase III (NCT05279235) para avaliar a eficácia e segurança do VV116 em comparação com o tratamento padrão. De acordo com o anúncio da Juniper, o primeiro paciente foi inscrito e administrado em março de 2022.

Fonte da imagem:clinicaltrials.gov

Referências:

[1]Junshi Biotech: Anúncio sobre o desfecho principal do estudo clínico registrado de Fase III de VV116 versus PAXLOVID para tratamento precoce de COVID-19 leve a moderado

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai , Yi Zhang, Jianming Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang. (2022) Perfil de infecções por Omicron e estado de vacinação entre 1.881 receptores de transplante de fígado: uma coorte retrospectiva multicêntrica. Micróbios e infecções emergentes 11:1, páginas 2636-2644.