Os dados da fase III do novo medicamento oral da China no NEJM mostram uma eficácia não inferior à do Paxlovid

Na madrugada de 29 de dezembro, o NEJM publicou online um novo estudo clínico de fase III do novo coronavírus chinês VV116.Os resultados mostraram que o VV116 não foi pior do que o Paxlovid (nematovir/ritonavir) em termos de duração da recuperação clínica e teve menos eventos adversos.

Fonte da imagem: NEJM

Tempo médio de recuperação 4 dias, taxa de eventos adversos 67,4%

O VV116 é um medicamento nucleosídeo oral anti-novo coronavírus (SARS-CoV-2) desenvolvido em colaboração com Junsit e Wang Shan Wang Shui e é um inibidor de RdRp junto com o remdesivir da Gilead, o molnupiravir da Merck Sharp & Dohme e a azelvudina da Real Biologics.

Em 2021, um ensaio clínico de fase II do VV116 foi concluído no Uzbequistão.Os resultados do estudo mostraram que o grupo VV116 poderia melhorar melhor os sintomas clínicos e reduzir significativamente o risco de progressão para a forma crítica e morte em comparação com o grupo controle.Com base nos resultados positivos deste estudo, o VV116 foi aprovado no Uzbequistão para o tratamento de pacientes com COVID-19 moderado a grave e se tornou o primeiro novo medicamento coronário oral aprovado para comercialização no exterior na China [1].

Este ensaio clínico de fase III [2] (NCT05341609), liderado pelo Prof. Zhao Ren do Shanghai Ruijin Hospital, Prof. Gaoyuan do Shanghai Renji Hospital e Academician Ning Guang do Shanghai Ruijin Hospital, foi concluído durante o surto causado pela variante Omicron ( B.1.1.529) de março a maio em Xangai, com o objetivo de avaliar a eficácia e segurança do VV116 versus Paxlovid para o tratamento precoce de pacientes com COVID-19 leve a moderado.O objetivo foi avaliar a eficácia e segurança do VV116 versus Paxlovid para o tratamento precoce de pacientes com COVID-19 leve a moderado.

Fonte da imagem: Referência 2

Um estudo multicêntrico, randomizado e controlado com observador cego de 822 pacientes adultos com Covid-19 com alto risco de progressão e com sintomas leves a moderados foi conduzido entre 4 de abril e 2 de maio de 2022 para avaliar a elegibilidade dos participantes de sete hospitais em Xangai, China.Por fim, 771 participantes receberam VV116 (384, 600 mg a cada 12 horas no dia 1 e 300 mg a cada 12 horas nos dias 2-5) ou Paxovid (387, 300 mg de nimatuvir + 100 mg de ritonavir a cada 12 horas por 5 dias) como medicação oral.

Os resultados deste estudo clínico mostraram que o tratamento precoce com VV116 para COVID-19 leve a moderado atendeu ao endpoint primário (tempo para recuperação clínica sustentada) previsto pelo protocolo clínico: o tempo médio para recuperação clínica foi de 4 dias no grupo VV116 e 5 dias no grupo Paxlovid (razão de risco, 1,17; IC 95%, 1,02 a 1,36; limite inferior. >0,8).

Manutenção do tempo de recuperação clínica

Desfechos primários e secundários de eficácia (análise abrangente da população)

Fonte da imagem: Referência 2

Em termos de segurança, os participantes que receberam VV116 relataram menos eventos adversos (67,4%) do que aqueles que receberam Paxlovid (77,3%) no seguimento de 28 dias, e a incidência de eventos adversos de Grau 3/4 foi menor para VV116 (2,6% ) do que para Paxlovid (5,7%).

Eventos adversos (pessoas seguras)

Fonte da imagem: Referência 2

Controvérsias e perguntas

Em 23 de maio de 2022, a Juniper divulgou que o estudo clínico de registro de Fase III de VV116 versus PAXLOVID para o tratamento precoce de COVID-19 leve a moderado (NCT05341609) atingiu seu objetivo primário do estudo.

Fonte da imagem: Referência 1

Numa época em que faltavam detalhes do estudo, a controvérsia em torno do estudo de Fase III era dupla: primeiro, era um estudo simples-cego e, na ausência de um controle placebo, temia-se que seria difícil julgar a droga completamente objetiva;em segundo lugar, havia perguntas sobre os desfechos clínicos.

Os critérios de inclusão clínica para Juniper são (i) resultados positivos para o novo teste da coroa, (ii) um ou mais sintomas leves ou moderados de COVID-19 e (iii) pacientes com alto risco de COVID-19 grave, incluindo morte.No entanto, o único desfecho clínico primário é 'tempo para recuperação clínica sustentada'.

Pouco antes do anúncio, em 14 de maio, a Juniper revisou os endpoints clínicos removendo um dos endpoints clínicos primários, “proporção de conversões para doença grave ou morte” [3].

Fonte da imagem: Referência 1

Esses dois principais pontos de discórdia também foram especificamente abordados no estudo publicado.

Devido ao surto repentino de Omicron, a produção de comprimidos de placebo para Paxlovid não foi concluída antes do início do estudo e, portanto, os investigadores não puderam conduzir este estudo usando um desenho duplo-cego e duplo simulado.Quanto ao aspecto simples-cego do ensaio clínico, Juniper disse que o protocolo foi conduzido após a comunicação com as autoridades reguladoras e que o desenho simples-cego significa que nem o investigador (incluindo o avaliador do desfecho do estudo) nem o patrocinador saberão a alocação de drogas terapêuticas específicas até que o banco de dados final seja bloqueado no final do estudo.

Até o momento da análise final, nenhum dos participantes do estudo havia sofrido morte ou progressão para um evento grave de Covid-19, portanto, nenhuma conclusão pode ser tirada sobre a eficácia do VV116 na prevenção da progressão para Covid-19 grave ou crítico ou morte.Os dados indicaram que o tempo médio estimado desde a randomização até a regressão sustentada dos sintomas-alvo relacionados ao Covid-19 foi de 7 dias (95% CI, 7 a 8) em ambos os grupos (taxa de risco, 1,06; 95% CI, 0,91 a 1,22) [2].Não é difícil explicar por que o parâmetro primário de 'taxa de conversão para doença grave ou morte', originalmente definido antes do final do estudo, foi removido.

Em 18 de maio de 2022, a revista Emerging Microbes & Infections publicou os resultados do primeiro ensaio clínico de VV116 em pacientes infectados com a variante Omicron [4], um estudo de coorte prospectivo aberto com 136 pacientes internados confirmados.

Os dados do estudo mostraram que os pacientes com infecção por Omicron que usaram VV116 dentro de 5 dias após seu primeiro teste de ácido nucleico positivo tiveram um tempo de regressão de ácido nucleico de 8,56 dias, menos do que os 11,13 dias do grupo controle.A administração de VV116 a pacientes sintomáticos dentro do período deste estudo (2-10 dias do primeiro teste de ácido nucleico positivo) reduziu o tempo de regressão do ácido nucleico em todos os pacientes.Em termos de segurança do medicamento, nenhum efeito adverso grave foi observado no grupo de tratamento VV116.

Fonte da imagem: Referência 4

Existem três ensaios clínicos em andamento no VV116, dois dos quais são estudos de fase III sobre COVID-19 leve a moderado (NCT05242042, NCT05582629).O outro estudo para COVID-19 moderado a grave é um estudo clínico multicêntrico internacional, randomizado e duplo-cego de fase III (NCT05279235) para avaliar a eficácia e a segurança do VV116 em comparação com o tratamento padrão.De acordo com o anúncio da Juniper, o primeiro paciente foi inscrito e administrado em março de 2022.

Fonte da imagem:clinicaltrials.gov

Referências:

[1]Junshi Biotech: Anúncio sobre o ponto final principal do estudo clínico registrado de Fase III de VV116 versus PAXLOVID para tratamento precoce de COVID-19 leve a moderado

[2]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2208822?query=featured_home[3]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT05341609[4] Ensi Ma, Jingwen Ai , Yi Zhang, Jianming Zheng, Xiaogang Gao, Junming Xu, Hao Yin, Zhiren Fu, Hao Xing, Li Li, Liying Sun, Heyu Huang, Quanbao Zhang, Linlin Xu, Yanting Jin, Rui Chen, Guoyue Lv, Zhijun Zhu, Wenhong Zhang, Zhengxin Wang.(2022) Perfil de infecções por Omicron e estado de vacinação entre 1.881 receptores de transplante de fígado: uma coorte retrospectiva multicêntrica.Emerging Microbes & Infections 11:1, páginas 2636-2644.