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Recentemente, JAMA Oncology (IF 33.012) publicou um importante resultado de pesquisa [1] pela equipe do Prof. Cai Guo-ring do Cancer Hospital da Fudan University e do Prof. Wang Jing do Renji Hospital da Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, em colaboração com KUNYUAN BIOLOGY: “Detecção Precoce de Doença Residual Molecular e Estratificação de Risco para Câncer Colorretal de Estágio I a III por Metilação de DNA de Tumor Circulante e Estratificação de Risco)”.Este estudo é o primeiro estudo multicêntrico no mundo a aplicar a tecnologia de metilação multigênica do ctDNA no sangue baseada em PCR para previsão e monitoramento de recorrência do câncer colorretal, fornecendo um caminho técnico e uma solução mais econômicos em comparação com os métodos de tecnologia de detecção de MRD existentes, o que é esperado para melhorar muito o uso clínico da previsão e monitoramento da recorrência do câncer colorretal e melhorar significativamente a sobrevida e a qualidade de vida do paciente.O estudo também foi altamente avaliado pela revista e seus editores, e foi listado como um documento de recomendação chave nesta edição, e o professor Juan Ruiz-Bañobre da Espanha e o professor Ajay Goel dos Estados Unidos foram convidados para revisá-lo.O estudo também foi divulgado pela GenomeWeb, uma das principais mídias biomédicas dos Estados Unidos.
O câncer colorretal (CCR) é um tumor maligno comum do trato gastrointestinal na China.Dados da Agência Internacional de Pesquisa sobre Câncer (IARC) de 2020 mostram que 555.000 novos casos na China representam cerca de 1/3 do mundo, com a taxa de incidência saltando para o segundo lugar dos cânceres comuns na China;286.000 mortes representam cerca de 1/3 do mundo, classificando-se como a quinta causa mais comum de mortes por câncer na China.A quinta causa de morte na China.Vale ressaltar que entre os pacientes diagnosticados, os estágios TNM I, II, III e IV são 18,6%, 42,5%, 30,7% e 8,2%, respectivamente.Mais de 80% dos pacientes estão em estágios intermediários e tardios, e 44% deles têm metástases à distância simultâneas ou heterocrônicas para fígado e pulmão, que afetam seriamente o período de sobrevivência, colocam em risco a saúde de nossos residentes e causam prejuízo social e econômico fardo.De acordo com as estatísticas do National Cancer Center, o aumento médio anual no custo do tratamento do câncer colorretal na China é de cerca de 6,9% a 9,2%, e os gastos com saúde pessoal dos pacientes dentro de um ano após o diagnóstico podem ocupar 60% do renda familiar.Pacientes com câncer estão sofrendo com a doença e também sob grande pressão econômica [2].
Noventa por cento das lesões de câncer colorretal podem ser removidas cirurgicamente, e quanto mais cedo o tumor for detectado, maior a taxa de sobrevida em cinco anos após a ressecção cirúrgica radical, mas a taxa geral de recorrência após a ressecção radical ainda é de cerca de 30%.As taxas de sobrevivência de cinco anos de câncer colorretal na população chinesa são de 90,1%, 72,6%, 53,8% e 10,4% para os estágios I, II, III e IV, respectivamente.
A doença residual mínima (DRM) é uma das principais causas de recorrência tumoral após o tratamento radical.Nos últimos anos, a tecnologia de detecção de MRD para tumores sólidos avançou rapidamente, e vários estudos observacionais e intervencionais de peso confirmaram que o estado de MRD pós-operatório pode indicar o risco de recorrência pós-operatória de câncer colorretal.O teste de ctDNA tem as vantagens de ser não invasivo, simples, rápido, com alta acessibilidade da amostra e superar a heterogeneidade do tumor.
As diretrizes da US NCCN para câncer de cólon e as diretrizes chinesas da CSCO para câncer colorretal afirmam que, para determinação do risco de recorrência pós-operatória e seleção de quimioterapia adjuvante no câncer de cólon, o teste de ctDNA pode fornecer informações prognósticas e preditivas para auxiliar nas decisões de tratamento adjuvante para pacientes com estágio II ou câncer de cólon III.No entanto, a maioria dos estudos existentes se concentra em mutações do ctDNA com base na tecnologia de sequenciamento de alto rendimento (NGS), que possui um processo complexo, longo tempo de espera e alto custo [3], com uma leve falta de generalização e baixa prevalência entre pacientes com câncer.
No caso de pacientes com câncer colorretal em estágio III, o monitoramento dinâmico de ctDNA baseado em NGS custa até US$ 10.000 para uma única visita e requer um período de espera de até duas semanas.Com o teste de metilação multigênica neste estudo, ColonAiQ®, os pacientes podem ter monitoramento dinâmico de ctDNA por um décimo do custo e obter um relatório em apenas dois dias.
De acordo com os 560.000 novos casos de câncer colorretal na China a cada ano, os pacientes clínicos principalmente com câncer colorretal estágio II-III (a proporção é de cerca de 70%) têm demanda mais urgente para monitoramento dinâmico, então o tamanho do mercado de monitoramento dinâmico MRD de o câncer colorretal atinge milhões de pessoas a cada ano.
Pode-se ver que os resultados da pesquisa têm importante significado científico e prático.Por meio de estudos clínicos prospectivos em larga escala, confirmou que a tecnologia de metilação multigênica do ctDNA no sangue baseada em PCR pode ser usada para prever a recorrência do câncer colorretal e monitorar a recorrência com sensibilidade, pontualidade e custo-benefício, permitindo que a medicina de precisão beneficie mais pacientes com câncer .O estudo é baseado no ColonAiQ®, um teste de metilação multigênica para câncer colorretal desenvolvido pela KUNY, cujo valor de aplicação clínica na triagem e diagnóstico precoces foi confirmado por um estudo clínico central.
Gastroenterology (IF33.88), a principal revista internacional no campo das doenças gastrointestinais em 2021, relatou os resultados da pesquisa multicêntrica do Hospital Zhongshan da Universidade de Fudan, Hospital do Câncer da Universidade de Fudan e outras instituições médicas autorizadas em conjunto com a KUNYAN Biological, que confirmou o excelente desempenho do ColonAiQ® ChangAiQ® na triagem precoce e no diagnóstico precoce do câncer colorretal e, inicialmente, explorou a aplicação potencial no monitoramento prognóstico do câncer colorretal.
Para validar ainda mais a aplicação clínica da metilação do ctDNA na estratificação de risco, orientando as decisões de tratamento e monitorando a recorrência precoce no câncer colorretal estágio I-III, a equipe de pesquisa incluiu 299 pacientes com câncer colorretal estágio I-III que foram submetidos a cirurgia radical e coletaram amostras de sangue em cada ponto de acompanhamento (três meses de intervalo) dentro de uma semana antes da cirurgia, um mês após a cirurgia e em terapia adjuvante pós-operatória para teste dinâmico de ctDNA no sangue.
Primeiro, descobriu-se que o teste de ctDNA poderia prever o risco de recorrência em pacientes com câncer colorretal precocemente, tanto no pré-operatório quanto no pós-operatório imediato.Pacientes pré-operatórios ctDNA-positivos tiveram maior probabilidade de recorrência pós-operatória do que pacientes pré-operatórios ctDNA-negativos (22,0% > 4,7%).O teste pós-operatório imediato de ctDNA ainda previu o risco de recorrência: um mês após a ressecção radical, os pacientes positivos para ctDNA tiveram 17,5 vezes mais chances de recorrer do que os pacientes negativos;a equipe também descobriu que o teste combinado de ctDNA e CEA melhorou ligeiramente o desempenho na detecção de recorrência (AUC = 0,849), mas a diferença não foi significativa em comparação com o teste de ctDNA (AUC = 0,839) sozinho A diferença não foi significativa em comparação com o ctDNA sozinho (AUC = 0,839).
O estadiamento clínico combinado com fatores de risco é atualmente a principal base para a estratificação de risco de pacientes com câncer e, no paradigma atual, um grande número de pacientes ainda recorre [4], e há uma necessidade urgente de melhores ferramentas de estratificação como tratamento excessivo e subtratamento coexistem na clínica.Com base nisso, a equipe classificou os pacientes com câncer colorretal estágio III em diferentes subgrupos com base na avaliação do risco de recorrência clínica (alto risco (T4/N2) e baixo risco (T1-3N1)) e período de tratamento adjuvante (3/6 meses).A análise constatou que os pacientes no subgrupo de alto risco de pacientes ctDNA-positivos tiveram uma taxa de recorrência menor se receberam seis meses de terapia adjuvante;no subgrupo de baixo risco de pacientes positivos para ctDNA, não houve diferença significativa entre o ciclo de tratamento adjuvante e os resultados dos pacientes;enquanto os pacientes ctDNA-negativos tiveram um prognóstico significativamente melhor do que os pacientes ctDNA-positivos e um período pós-operatório livre de recorrência (RFS) mais longo;câncer colorretal estágio I e estágio II de baixo risco Todos os pacientes ctDNA-negativos não tiveram recorrência em dois anos;portanto, espera-se que a integração do ctDNA com características clínicas otimize ainda mais a estratificação de risco e preveja melhor a recorrência.
Figura 1. Análise plasmática de ctDNA em POM1 para detecção precoce de recorrência de câncer colorretal
Outros resultados do teste de ctDNA dinâmico mostraram que o risco de recorrência foi significativamente maior em pacientes com teste de ctDNA dinâmico positivo do que em pacientes com ctDNA negativo durante a fase de monitoramento da recorrência da doença após o tratamento definitivo (após cirurgia radical + terapia adjuvante) (Figura 3ACD), e que o ctDNA pode indicar recorrência do tumor até 20 meses antes da imagem (Figura 3B), oferecendo a possibilidade de detecção precoce da recorrência da doença e intervenção oportuna.
Figura 2. Análise de ctDNA baseada em coorte longitudinal para detectar recorrência de câncer colorretal
“Um grande número de estudos de medicina translacional em câncer colorretal lidera a disciplina, especialmente o teste MRD baseado em ctDNA demonstra grande potencial para melhorar o manejo pós-operatório de pacientes com câncer colorretal, permitindo a estratificação do risco de recorrência, orientando as decisões de tratamento e o monitoramento precoce da recorrência.
A vantagem de escolher a metilação do DNA como um novo marcador MRD em vez da detecção de mutações é que ela não requer triagem de sequenciamento do genoma completo de tecidos tumorais, é usada diretamente para testes de sangue e evita resultados falso-positivos devido à detecção de mutações somáticas originárias de normais tecidos, doenças benignas e hematopoiese clonal.
Este estudo e outros estudos relacionados confirmam que o teste MRD baseado em ctDNA é o fator de risco independente mais importante para a recorrência do câncer colorretal estágio I-III e pode ser usado para ajudar a orientar as decisões de tratamento, incluindo “escalonamento” e “rebaixamento” da terapia adjuvante DRM é o fator de risco independente mais importante para recorrência após cirurgia para câncer colorretal estágio I-III.
O campo da MRD está evoluindo rapidamente com uma série de ensaios inovadores, altamente sensíveis e específicos baseados em epigenética (metilação do DNA e fragmentômica) e genômica (sequenciamento direcionado ultraprofundo ou sequenciamento completo do genoma).Esperamos que o ColonAiQ® continue a organizar estudos clínicos em larga escala e possa se tornar um novo indicador de teste MRD que combina acessibilidade, alto desempenho e acessibilidade e pode ser amplamente utilizado na prática clínica de rotina”.
Referências
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Detecção Precoce de Doença Residual Molecular e Estratificação de Risco para Câncer Colorretal de Estágio I a III via Metilação de DNA de Tumor Circulante.JAMA Oncol.20 de abril de 2023.
[2] “O fardo da doença do câncer colorretal na população chinesa: mudou nos últimos anos?, Jornal Chinês de Epidemiologia, vol.41, nº 10, de outubro de 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-Valiente F, Gambardella V, et al.Sequenciamento direcionado de próxima geração de DNA de tumor circulante para rastreamento de doença residual mínima em câncer de cólon localizado.Ana Oncol.1 de novembro de 2019;30(11):1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Refinando a terapia adjuvante para câncer de cólon não metastático, novos padrões e perspectivas.Cancer Treat Rev. 2019;75:1-11.
Horário de postagem: 28 de abril de 2023