Estudo prospectivo inovador: Tecnologia de metilação de ctDNA baseada em PCR abre uma nova era de vigilância de MRD para câncer colorretal

Recentemente, o JAMA Oncology (se 33.012) publicou um importante resultado de pesquisa [1] pela equipe do Prof. Cai-ring do Hospital Cancer da Universidade de Fudan e do Prof. Wang Jing do Hospital Renji de Shanghai Jiao Tong Universidade de Medicina, em Collabation com Biologia de Molicitação e Resíduos Isnados e Resíduos de Resíduos Molulares e Resíduos de Resíduos e Resíduos de Resíduos e Resíduos de Resíduos e Resíduos de Resíduos e Resíduos de Resíduos IIMUanos Para Tumal Domina: Metilação e estratificação de risco) ”. Este estudo é o primeiro estudo multicêntrico do mundo a aplicar a tecnologia de metilação multigeno de ctDNA baseada em PCR para previsão de recorrência do câncer colorretal e monitoramento de recorrência, fornecendo uma via técnica mais econômica e solução em comparação com a recompensação de detecção de MRD existente. O estudo também foi altamente avaliado pela revista e seus editores e foi listado como um documento de recomendação importante nesta edição, e o professor Juan Ruiz-Bañobre da Espanha e o professor Ajay Goel dos Estados Unidos foram convidados a revisá-lo. O estudo também foi relatado pela GenomeWeb, uma mídia biomédica líder nos Estados Unidos.

O câncer colorretal (CRC) é um tumor maligno comum do trato gastrointestinal na China. 2020 Dados da Agência Internacional de Pesquisa sobre Câncer (IARC) mostram que 555.000 novos casos na China representam cerca de 1/3 do mundo, com a taxa de incidência saltando para o segundo local de câncer comum na China; 286.000 mortes representam cerca de 1/3 do mundo, classificando -se como a quinta causa mais comum de mortes por câncer na China. A quinta causa da morte na China. Vale ressaltar que entre os pacientes diagnosticados, os estágios da TNM I, II, III e IV são 18,6%, 42,5%, 30,7% e 8,2%, respectivamente. Mais de 80% dos pacientes estão nos estágios médio e tardio, e 44% deles têm metástases distantes simultâneas ou heterocrônicas ao fígado e pulmão, o que afeta seriamente o período de sobrevivência, colocando em risco a saúde de nossos residentes e causam pesados ​​encargos sociais e econômicos. De acordo com as estatísticas do Centro Nacional de Câncer, o aumento médio anual no custo do tratamento com câncer colorretal na China é de cerca de 6,9% a 9,2%, e o gasto pessoal de saúde dos pacientes dentro de um ano após o diagnóstico pode ocupar 60% da renda familiar. Pacientes com câncer estão sofrendo da doença e também sob grande pressão econômica [2].
Noventa por cento das lesões do câncer colorretal podem ser removidas cirurgicamente, e quanto mais cedo o tumor é detectado, maior a taxa de sobrevivência de cinco anos após a ressecção cirúrgica radical, mas a taxa geral de recorrência após a ressecção radical ainda é de cerca de 30%. As taxas de sobrevivência de cinco anos de câncer colorretal na população chinesa são 90,1%, 72,6%, 53,8% e 10,4% nos estágios I, II, III e IV, respectivamente.
A doença residual mínima (MRD) é uma das principais causas de recorrência do tumor após o tratamento radical. Nos últimos anos, a tecnologia de detecção de MRD para tumores sólidos avançou rapidamente, e vários estudos observacionais e intervencionistas de pesos pesados ​​confirmaram que o status de MRD pós -operatório pode indicar o risco de recorrência pós -operatória de câncer colorretal. O teste de ctDNA tem as vantagens de serem não invasivas, simples, rápidas, com alta acessibilidade da amostra e superar a heterogeneidade do tumor.
As diretrizes do NCCN dos EUA para o câncer de cólon e as diretrizes chinesas da CSCO para câncer colorretal afirmam que, para a determinação do risco de recorrência pós -operatória e a seleção de quimioterapia adjuvante no câncer de cólon, o teste de ctDNA pode fornecer informações prognósticas e preditivas para ajudar nas decisões de tratamento adjuvante para pacientes com câncer de cólon em estágio II ou III. No entanto, a maioria dos estudos existentes se concentra em mutações no ctDNA baseadas na tecnologia de sequenciamento de alto rendimento (NGS), que possui um processo complexo, longo prazo e alto custo [3], com uma ligeira falta de generalização e baixa prevalência entre pacientes com câncer.
No caso de pacientes com câncer colorretal em estágio III, os custos de monitoramento dinâmico de ctDNA baseados em NGS até US $ 10.000 para uma única visita e requer um período de espera de até duas semanas. Com o teste de metilação multigeno neste estudo, o Colonaiq®, os pacientes podem ter monitoramento dinâmico de ctDNA a um décimo do custo e obter um relatório em apenas dois dias.
De acordo com os 560.000 novos casos de câncer colorretal na China a cada ano, os pacientes clínicos principalmente com câncer colorretal em estágio II-III (a proporção é de cerca de 70%) têm uma demanda mais urgente por monitoramento dinâmico, o tamanho do mercado do monitoramento dinâmico de MRD de câncer colorretal atinge milhões de pessoas a cada ano.
Pode -se observar que os resultados da pesquisa têm importante significado científico e prático. Por meio de estudos clínicos prospectivos em larga escala, confirmou que a tecnologia de metilação multigeno de ctDNA baseada em PCR pode ser usada para previsão de recorrência do câncer colorretal e monitoramento de recorrência com sensibilidade, pontualidade e efetividade, melhor, permitindo que a medicina de precisão beneficie mais pacientes com câncer. O estudo é baseado no Colonaiq®, um teste de metilação de vários genes para câncer colorretal desenvolvido por Kuny, cujo valor de aplicação clínica no triagem e diagnóstico precoce foi confirmada por um estudo clínico central.
Gastroenterologia (IF33.88), a principal revista internacional do campo de doenças gastrointestinais em 2021, relatou os resultados da pesquisa multicêntrica do Hospital Zhongshan da Universidade de Fudan, Hospital Cancer da Universidade Fudan e outras instituições médicas e matadoras de referência em colorido em colorida e em coloridos em coloridos e em coloridos em colisão e em coloridos em colonizados e em coloridos em colisão e nas instituições médicas e em coloridas em colonos de coloniza e em colonos de coloniza e em coloridos em colisão e em colonos de colonos de coloniza e em colonos, que confirmou a excelente performance de coloniza. Explora a aplicação potencial no monitoramento do prognóstico do câncer colorretal.

To further validate the clinical application of ctDNA methylation in risk stratification, guiding treatment decisions and early recurrence monitoring in stage I-III colorectal cancer, the research team included 299 patients with stage I-III colorectal cancer who underwent radical surgery and collected blood samples at each follow-up point (three months apart) within one week before surgery, one month after surgery, and in postoperative adjuvant therapy for dynamic blood Teste de ctDNA.
Primeiro, verificou -se que o teste de ctDNA poderia prever o risco de recorrência em pacientes com câncer colorretal cedo, tanto no pré -operatório quanto no pós -operatório. Pacientes pré-operatórios de CTDNA positivos tiveram uma maior probabilidade de recorrência pós-operatória do que pacientes pré-operatórios de CTDNA negativos (22,0%> 4,7%). O teste precoce de ctDNA pós-operatório ainda previu o risco de recorrência: um mês após a ressecção radical, os pacientes positivos para ctDNA tiveram 17,5 vezes mais chances de se repetir do que os pacientes negativos; A equipe também descobriu que o teste combinado de ctDNA e CEA melhorou um desempenho ligeiramente melhorado na detecção de recorrência (AUC = 0,849), mas a diferença não foi significativa em comparação com o teste de ctDNA (AUC = 0,839), a diferença não foi significativa em comparação com o ctDNA isoladamente (AUC = 0,839).
Atualmente, o estadiamento clínico combinado com fatores de risco é a principal base para a estratificação de risco de pacientes com câncer e, no paradigma atual, um grande número de pacientes ainda se repetem [4], e há uma necessidade urgente de melhores ferramentas de estratificação como excesso de tratamento e sub-tratamento coexistem na clínica. Com base nisso, a equipe classificou pacientes com câncer colorretal em estágio III em diferentes subgrupos com base na avaliação de risco de recorrência clínica (alto risco (T4/ N2) e baixo risco (T1-3N1)) e período de tratamento adjuvante (3/6 meses). A análise constatou que os pacientes no subgrupo de alto risco de pacientes positivos para ctDNA tinham uma menor taxa de recorrência se recebessem seis meses de terapia adjuvante; No subgrupo de baixo risco de pacientes positivos para ctDNA, não houve diferença significativa entre o ciclo de tratamento adjuvante e os resultados do paciente; enquanto pacientes negativos para ctDNA tiveram um prognóstico significativamente melhor do que os pacientes positivos para ctDNA e um período de recorrência pós-operatório mais longo (RFS); Câncer colorretal em estágio I e de baixo risco II Todos os pacientes negativos para ctDNA não tiveram recorrência dentro de dois anos; Portanto, espera -se que a integração do ctDNA com características clínicas otimize ainda mais a estratificação de risco e preveja melhor a recorrência.

Figura 1. Análise plasmática de ctDNA no POM1 para detecção precoce de recorrência do câncer colorretal
Further results of dynamic ctDNA testing showed that the risk of recurrence was significantly higher in patients with positive dynamic ctDNA testing than in patients with negative ctDNA during the disease recurrence monitoring phase after definitive treatment (after radical surgery + adjuvant therapy) (Figure 3ACD), and that ctDNA can indicate tumor recurrence up to 20 months earlier than imaging (Figure 3B), offering the possibility of early detection of disease recorrência e intervenção oportuna.

Figura 2. Análise de ctDNA com base na coorte longitudinal para detectar a recorrência do câncer colorretal

“Um grande número de estudos de medicina translacional no câncer colorretal lidera a disciplina, especialmente os testes de MRD baseados em ctDNA, demonstra um grande potencial para melhorar o manejo pós-operatório de pacientes com câncer colorretal, permitindo a estratificação de risco de recorrência, orientação de decisões de tratamento e monitoramento precoce de recorrência.

A vantagem de escolher a metilação do DNA como um novo marcador de MRD sobre a detecção de mutação é que ele não requer triagem de sequenciamento de genoma inteiro de tecidos tumorais, é diretamente usado para exames de sangue e evita resultados falsos-positivos devido à detecção de mutações somáticas originárias de tecidos normais, doenças benignas e hematopoienses clonais.
Este estudo e outros estudos relacionados confirmam que os testes de MRD baseados em ctDNA são o fator de risco independente mais importante para a recorrência do câncer colorretal I-III em estágio e pode ser usado para ajudar a orientar as decisões de tratamento, incluindo "escalação" e "rebaixamento" da terapia adjuvante de terapia colorta-colortal.
O campo de MRD está evoluindo rapidamente com vários ensaios inovadores, altamente sensíveis e específicos baseados em epigenética (metilação do DNA e fragmentômica) e genômica (sequenciamento alvo ultra-profundo ou sequenciamento de genoma inteiro). Esperamos que o Colonaiq® continue a organizar estudos clínicos em larga escala e possa se tornar um novo indicador de testes de MRD que combina acessibilidade, alto desempenho e acessibilidade e possa ser amplamente utilizado na prática clínica de rotina. ”
Referências
[1] Mo S, Ye L, Wang D, Han L, Zhou S, Wang H, Dai W, Wang Y, Luo W, Wang R, Xu Y, Cai S, Liu R, Wang Z, Cai G. Detecção precoce de doenças residuais moleculares e estatificação de risco para o estágio I a III Câncer colortal por meio de um tumor curativo. Jama Oncol. 2023 20 de abril.
[2] “O ônus da doença do câncer colorretal na população chinesa: mudou nos últimos anos? , Chinese Journal of Epidemiology, vol. 41, No. 10, outubro de 2020.
[3] Tarazona N, Gimeno-valiente F, Gambardella V, et al. Sequenciamento de próxima geração direcionado do DNA de tumor circulante para rastrear doenças residuais mínimas no câncer de cólon localizado. Ann Oncol. 1 de novembro de 2019; 30 (11): 1804-1812.
[4] Taieb J, André T, Auclin E. Refinando a terapia adjuvante para câncer de cólon não metastático, novos padrões e perspectivas. Cancer Trats Rev. 2019; 75: 1-11.